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专利代理发布时间：2026-02-09 16:06:04 浏览: 次

一种长期以来与糖尿病和肥胖症有关的蛋白质可能关于通过重新激活大脑免疫系统来治疗阿尔茨海默病的关键。新的研究表明，阻断这种名为PTP1B的蛋白质，使免疫细胞能够更有效地清除有毒废物，并恢复小鼠的认知功能。该研究结果发表在《美国国家科学院院刊》上。

阿尔茨海默病的特点是淀粉样β蛋白块的积累。这些斑块破坏了神经元之间的交流，并普遍认为它们导致了记忆丧失和神经退行性病变。大脑依靠一种特殊的免疫细胞，即小胶质细胞，来维持一个健康环境。在健康的大脑中，小胶质细胞通过一种叫做吞噬作用的过程定位并吞噬像淀粉样β蛋白块这样的有毒块状物。

在阿尔茨海默病患者中，这些免疫细胞通常会变得迟钝。它们无法跟上不断积累的废物，从而允许斑块扩散。科学家们一直在努力寻找既能安全重新激活这些细胞又不会引起有害炎症的方法。

越来越多的证据表明阿尔茨海默病与代谢紊乱有关。像2型糖尿病这样的疾病已被确认是痴呆症的危险因素。这种联系促使研究人员调查一种名为蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的特定酶。

研究小组测试了一种旨在抑制PTP1B的药物，以查看药物干预是否可以模拟基因删除。他们给已经出现斑块的老年小鼠注射了一种名为DPM1003的化合物。经过五周的治疗，这些小鼠的记忆和学习表现出类似的改善。这表明阻断这种酶可以逆转现有的缺陷，而不仅仅是预防措施。

接下来，研究人员检查了这些动物的大脑，以了解这些行为改善背后的生物学变化。他们使用染色技术来可视化淀粉样斑块。缺乏PTP1B基因的小鼠和使用抑制剂治疗的小鼠的海马体中淀粉样斑块明显减少。大脑的这个区域对于形成新的记忆至关重要。

为了了解斑块是如何被清除的，研究人员分析了单个脑细胞的基因活性。他们进行了单细胞RNA测序，以观察成千上万个细胞的基因特征。他们发现，PTP1B在小胶质细胞中高度表达。当这种酶缺失时，小胶质细胞会进入一种独特状态。

这些细胞开始表达与细胞碎片消耗相关的基因。这种状态通常被称为“与疾病相关的微小胶质细胞”，或DAM。虽然名字听起来有些负面，但这种特征表明这些细胞已经准备好应对损伤。缺乏PTP1B似乎推动了微小胶质细胞向这种有益的、清洁导向的表型发展。

研究人员随后在培养皿中分离出小胶质细胞，并将它们暴露于淀粉样β蛋白中，以直接观察它们的行为。缺乏PTP1B的细胞在吞噬有毒蛋白质方面要有效得多，研究结果表明，抑制PTP1B可以改善小胶质细胞的功能，清除Aβ斑块。

这种代谢峰值是由PI3K-AKT-mTOR信号通路驱动的。这是一个众所周知的细胞回路，调节生长和能量存活。在没有PTP1B的情况下，这条通路保持活跃，为小胶质细胞的功能提供必要的燃料。

最后，研究团队确定了PTP1B控制这一过程的具体分子开关。他们发现，这种酶会直接与一种名为脾脏酪氨酸激酶（SYK）的蛋白质相互作用。SYK 是一个中央调节器，它告诉小胶质细胞激活并开始吞噬。PTP1B 通常会从 SYK 上移除磷酸基团，使激酶保持在无活性状态。

当移除或抑制PTP1B时，SYK会变得过度活跃。这会触发一连串的信号，指示细胞产生更多的能量并吞噬淀粉样蛋白。研究人员通过向细胞中添加一种阻断SYK的药物来证实这一点。当SYK被阻断时，移除PTP1B的好处消失了，微小胶质细胞停止清除斑块。这证明了PTP1B通过抑制SYK来发挥作用。

可以从以下方向申请专利：

1、核心治疗靶点与医药用途，PTP1B抑制剂在制备治疗或预防阿尔茨海默病及相关认知障碍的药物中的用途。

核心：这是最根本的专利。保护将已知或新型的PTP1B抑制剂（如研究中使用的DPM1003化合物或其类似物）用于AD治疗这一全新的适应症。这是典型的“老靶点新用途”，创造性基于全新的神经免疫机制。

2、治疗产品与优化，用于治疗阿尔茨海默病的特异性PTP1B抑制剂药物组合物。

核心：保护针对AD治疗优化后的特定化合物（如DPM1003）、其药学上可接受的盐、或优化了血脑屏障穿透性的衍生物。可保护其针对中枢神经系统给药的特定剂型。

3、诊断与患者分层，基于小胶质细胞PTP1B/SYK通路活性的AD诊断或预后生物标志物。

核心：保护检测患者脑脊液、外泌体或通过影像学评估小胶质细胞中PTP1B活性或SYK磷酸化状态的方法，用于早期诊断、疾病分型（如“小胶质细胞功能迟钝型”）或预测对PTP1B抑制剂疗法的响应。

4、新的作用机制与靶点组合，通过抑制PTP1B来激活SYK，进而增强小胶质细胞吞噬功能以治疗AD的方法。

核心：保护这一全新阐明的分子作用机制本身作为治疗方法。即，一种治疗AD的方法，其特征在于通过施用药物来抑制PTP1B，从而解除对SYK的抑制，激活小胶质细胞的吞噬清除功能。

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