PCT申请进入美国应注意的问题讲解 ，PCT程序中的国际初步审查讲解

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PCT申请进入美国应注意的问题讲解

一、引言 随着知识经济的全球化发展，我国向国外申请专利的数量快速增加，据2012年的统计数据，2012年我国的PCT申请量为18，627件，相对于2011年的PCT申请量增长了13.6%，申请总量位列全球第四。

目前各国的专利体系存在一定的差异化现象，特别是美国，与我国以及欧洲、日本等其它国家的专利体系均存在着明显的差异，因此，笔者将根据自己的代理经验介绍一些我国的专利申请进入美国应该注意的问题，以及申请人如何在申请过程中更好地利用美国专利制度所特有的相关规定来保护自己的权益。

二、关于PCT申请进入美国应该注意的问题，主要介绍以下两点： 1。 说明书背景技术部分的撰写我国的专利法实施细则以及审查指南规定，申请人应在说明书的背景技术部分记载最接近的现有技术，并客观分析其所存在的问题。

例如：《专利审查指南》第二部分第二章2.2。3节规定：发明或实用新型说明书的背景技术部分应当写明对发明或实用新型的理解、检索、审查有用的背景技术，并且尽可能能引证反映这些背景技术的文件；此外，在说明书背景技术部分中，还要客观地指出背景技术中存在的问题和缺点，但是，仅限于涉及由发明或者实用新型的技术方案所解决的问题和缺点；在可能的情况下，说明存在这种问题和缺点的原因以及解决这些问题时曾经遇到的困难。

与我国的上述规定相比，美国专利法以及相关规定（参见MPEP §； 608.01（c））中虽然也指出申请人应描述所知的现有技术的状态，如果有必要，可进一步指出发明所要解决的现有技术中存在的问题，但是美国专利法并没有强制规定申请人必须在背景技术中详细记载所有相关技术的情况和存在的问题。

在国内的一些专利申请中，不少发明人或者代理人对现有技术可能界定的不是很清楚，从而将一些并不是现有技术的内容写入到背景技术中，这是比较常见的。

另外，有些发明人为了突出自己的发明的技术效果，可能会对他人的一些相关技术存在的问题和缺点进行一些不是很客观的评述，甚至进行恶意的诋毁。

虽然在我国的专利审查实践中规定，发明人在说明书背景技术部分记载的相关技术并不能用来评价本申请的新颖性和创造性，但是，该专利申请进入美国国家阶段之后，可能会造成一些潜在的问题。

例如：1）根据美国专利的有关判例法，在说明书背景技术中记载的他人的技术可以推定为是申请人承认的现有技术，即使他人的技术本来可能不会构成现有技术（参见37 CFR 1.77和 MPEP §； 608.01）。

2）法院处理专利纠纷，尤其是侵权纠纷时，可能会根据申请人在说明书背景技术的记载判定所诉专利权利要求的保护范围，从而断定侵权诉求不成立。

3）美国专利审查指南中还明确规定，申请人不可以在专利说明书中诋毁他人的技术。

因而，如果申请人在说明书中对他人技术的批评不客观，则有可能带来不必要的麻烦和诉讼。

因此，笔者建议对于进入美国的申请可以尽量简单、客观地撰写说明书背景技术部分，而一些相关的现有技术则可以通过一份信息公开声明（Information Disclosure Statement，IDS）来递交给美国专利局。

关于IDS的问题，笔者在后面会比较详细地说明。

2。关于信息公开声明（IDS） 与我国的专利制度不同的是，美国联邦法规明确规定（参见37 CFR 1.56），本申请的每一个发明人、每一个准备或审查本申请的律师或代理人、每一个实质性地参与准备或审查本申请的人和与发明人或者受让人或者任何有签署本申请义务的人有关联的人都有对美国专利商标局公开与本申请可专利性相关的信息（具体应包括的信息请参见MPEP §； 1.98）的义务。

即使申请人本身不确定其所掌握的信息是否与本申请相关或者是该信息有别于本申请，申请人仍有公开的义务。

从笔者的代理经验来看，我国的发明人或申请人对信息公开声明及其可能导致的法律后果往往重视不够，错误地认为检索最接近的相关技术只是专利审查员的义务，即使自己掌握潜在影响其发明专利性的相关信息，也没有义务和必要告知审查员；或者是存在一些顾虑，担心所提供的信息对于美国专利申请构成不利的影响，甚至会可能作为审查员驳回的依据。

但是，笔者认为不论基于何种理由，申请人都不应该隐瞒其所掌握的相关信息。

首先，从美国的专利制度考虑，此类与可专利性相关的技术资料是必须提供的，否则，如果专利发明人或任何其他相关利益人没有履行信息公开义务，那么在后续的诉讼程序中，法院就有可能判定其在专利申请和审查过程中有欺骗USPTO的意图（intent to deceive），为不当行为（inequitable conduct），从而判定该专利没有执行效力（unenforceable），从而导致严重的法律后果。

其次，假定申请人通过刻意隐瞒相关信息而误导审查员，如愿获得了专利，但是，如果你的专利本身具有很大的价值，你的竞争对手就会仔细审视你的专利，试图发现用来攻击你的授权专利的每一个缺陷。

特别是在涉及到侵权诉讼的案件中，被告侵权人必然会详细阅读该专利以及其同族专利的审查过程文件，检查专利权人是否充分履行信息公开义务，以试图证明专利发明人或其他利益相关人从事不当行为而导致所诉专利没有执行效力。

实际上，很多情况下，在考虑了申请人主动披露的信息后，专利审查员可能仍会判定申请人的发明具有专利性。

当然，如果专利申请人主动披露的信息与本申请非常相关，申请人可能需要修改权利要求。

但是，经过这样的程序所获得的专利权更具有稳定性，经得起竞争对手的挑战。

因此，对于进入美国的申请案，笔者强烈建议，在提交美国专利申请后，一旦注意到相关资料，必须提交IDS来引起USPTO的注意，忽略这一责任将会危及到专利的合法性。

例如，如果已就美国申请在中国的优先权申请做了检索或者收到了中国专利局的审查意见，则有义务将该文件及时提交美国商标专利局。

即使是美国专利商标局已经发出授权通知后，申请人才发现其未披露有关信息时，申请人也应该要求专利局撤回授权决定，根据申请人新提交的信息重新审查专利申请，而不应该抱有侥幸心理。

三、关于如何在申请过程中更好地利用一些美国专利制度的相关规定，主要介绍以下两方面： 1。 通过主动修改获得更全面的保护美国专利法对可保护的专利客体限制较少，除原子核裂变物质发明不能获得专利外，其余的“阳光下一切人造之物”基本上均可获得专利，例如，在我国的专利法中不保护的软件以及商业方法在美国专利法中属于合法的保护客体。

那么，对于进入美国的PCT专利申请，申请人如何来利用美国专利法的这一特点，对自己的专利进行更全面的保护呢？就通讯领域而言，很多案件的发明点可能仅在于终端与基站、基站控制器等网元之间的信令流程的改变，或者是信令中携带的信息的改变，而这种改变通常是通过软件来实现的，而在国内申请该类型的通讯案件时，基本上是按照专利审查指南第二部分第九章中的关于涉及计算机程序的发明专利申请的权利要求书的撰写规定，撰写一套方法权利要求和一套对应的虚拟装置的权利要求，如果申请人想对自己的专利进入美国后，进行更全面的保护，则可以在国内优先权申请文件的撰写时，预先在说明书中撰写一套计算机可读存储介质的相关内容，等到进入美国国家阶段时，再通过主动修改的方式增加到权利要求书中。

如果该发明的发明点涉及到帧结构的改变，则同样可预先在说明书中撰写一套帧结构的相关内容，等到进入美国国家阶段时，再通过主动修改的方式增加到权利要求书中。

因此，对于我国的申请人来说，应该很好地利用美国专利制度的这一特点，实现对自己专利的更全面的保护。

2。专利策略的应用美国的专利体系可以说是世界上最自由的专利体系，在专利的整个申请、审查以及授权过程中，都给申请人提供了很大的灵活性。

例如，在申请程序中，美国专利法规定，在申请前一年之内由发明人自己或从发明人获得技术的他人所作的公开不构成现有技术，也就是说技术公开后的一年之内的任何时候都可以向美国专利局提出专利申请。

再例如，在审查程序中，申请人收到最终审查通知书（Final Action）时，如果申请仍然被驳回，可通过缴纳一定的费用提出申请要求继续审查（Request for Continuing Examination， RCE）。

如果需要加入新的技术内容，才能克服申请文件的缺陷，则可以终止该申请的程序，另行提出一个继续申请（Continuation Application）或部分继续申请（Continuation-in-Part， CIP），而部分继续申请可以综合原始提出的内容和新加入的内容。

另外，在授权后的程序中，美国专利制度中还有独特的再颁专利的规定，如果专利申请人非故意的欺骗导致在提交的文件中有缺陷，致使专利权全部或部分不能实施或无效，专利局可以根据修正后提出的新申请重新颁布专利证书。

除此之外，美国专利制度还允许专利权人在获得授权之后两年内通过更正程序扩大权利要求的范围并获得与继续申请基本相同的结果。

PCT程序中的国际初步审查讲解

PCT程序中的国际初步审查程序是选择性的程序。

国际初步审查应申请人的要求而启动，不是国际申请的必经程序。

那么，什么情况下需要提出国际初步审查，如何提出国际初步审查，国际初步审查的程序和结果是什么，是了解国际初步审查程序申请人必须关注的问题，本文将从这四方面详细介绍国际初步审查程序。

【摘要】PCT程序中的国际初步审查程序是选择性的程序。

本文从四个方面，即为何提交国际初步审查、如何提交国际初步审查、国际初步审查的程序以及国际初步审查的结果-初审报告，全面介绍了PCT申请程序中的国际初步审查，希望可以帮助申请人深入了解并准确判断是否在国际阶段选择国际初步审查，达到更大程度保护申请人权利的目的。

【关键词】：PCT、国际初步审查、专利性国际初步报告国际申请是指依据《专利合作条约》提出的申请，又称PCT申请。

国际申请程序分为两个阶段：国际阶段和国家阶段。

国际申请先要进行国际阶段程序的审查，然后进入国家阶段程序的审查。

申请的提出、国际检索和国际公布在国际阶段完成，如果申请人要求，国际阶段还包括国际初步审查程序。

区别于国际检索、国际公布等国际阶段的必要程序，国际初步审查程序是申请人可以选择的程序，可以根据具体情况决定是否提出国际初步审查。

一、要求国际初步审查的目的基于国际初步审查程序的特点和优势，申请人要求国际初步审查的目的不尽相同。

1。 以修改并得到国际初步审查单位对修改文本的有关专利性初步意见为目的国际阶段申请人收到国际检索报告后，针对国际检索报告及书面意见可以进行相应的安排。

对于国际检索报告中提出的负面意见，可以通过修改克服的，申请人可以进行修改。

PCT程序中，主要的几次修改有：依据条约第19条的修改[1]，该修改的局限是只能对权利要求书进行修改，并且修改后申请人没有机会在进入国家阶段前得到针对修改的官方出具的意见。

依据条约第28条的修改，该修改是申请人在进入国家阶段时同时修改，该修改的局限是申请人没有机会在进入国家阶段前得到针对修改的官方出具的意见。

相对于以上两种修改，第34条修改 的优点一是可以在国际阶段根据检索报告内容有针对性地修改，并就该修改和审查员进行双向的沟通和争辩，二是可以在进入国家阶段前对修改的内容得到一份国际初审单位出具的国际初审报告。

该报告有可能因修改克服了国际检索报告及书面意见中指出的缺陷，在进入国家阶段前申请人可以得到一份对修改的权利要求书完全肯定的国际初审报告。

这对申请人做出是否进入国家阶段以及进入国家阶段时是否修改和如何修改有重要的参考意义。

第34条修改只能通过国际初步审查程序提出，即由申请人在提出国际初步审查要求时或提出要求后进行修改。

第34条修改[2]需要向国际初审单位提出，可以对说明书、权利要求书和附图进行修改，提出修改的期限通常是自国际检索报告送交日起三个月或自优先权日起22个月内。

对第34条修改的内容不作国际公布。

PCT条约第19条： (1) 申请人在收到国际检索报告后，有权享受一次机会，在规定的期限内对国际申请的权利要求向国际局提出修改。

申请人可以按细则的规定同时提出一项简短声明，解释上述修改并指出其对说明书和附图可能产生的影响。

(2) 修改不应超出国际申请提出时对发明公开的范围。

(3) 如果指定国的本国法准许修改超出上述公开范围，不遵守本条(2) 的规定在该国不应产生任何后果。

PCT条约第34条2款(a) 申请人有权以口头和书面与国际初步审查单位进行联系。

(b) 在国际初步审查报告作出之前，申请人有权依规定的方式，并在规定的期限内修改权利要求书、说明书和附图。

这种修改不应超出国际申请提出时对发明公开的范围。

(c) 除国际初步审查单位认为下列所有条件均已具备外，申请人应从该单位至少得到一份书面意见：(i) 发明符合第33 条(1) 所规定的标准；(ii) 经该单位检查，国际申请符合本条约和细则的各项要求 ；(iii) 该单位不准备按照第35 条(2) 最后一句提出任何意见。

(d) 申请人可以对上述书面意见作出答复。

同时，如果申请人希望进入的国家的相对检索审查水平较弱，该国家可能参考国际检索报告或国际初审报告较多，通过提交国际初步审查要求并提交第34条修改的优势就比较明显。

例如，在进入澳大利亚国家阶段时，有时候第一次官方意见就是完全根据国际检索报告的负面意见出具的，此时如果国际初审报告克服了这些缺陷就有可能减少一次审查意见。

另外，专利资助政策，很多地方也是参照国际检索报告，当国际检索报告负面时，通过第34条修改得到正面的国际初审报告可能影响是否得到资助。

基于上述理由，申请人提出国际初步审查的最佳时机是收到国际检索报告以后，针对国际检索报告和书面意见提出国际初审要求。

有些申请人，提交PCT国际申请的同时提交国际初步审查要求，也不打算修改。

除去欲推迟某些指定局国家阶段进入时间外，申请人浪费了针对国际检索报告内容修改的机会，也额外增加了国际初步审查的费用，如果国际初步审查的基础是原始提交的申请文件，那么国际检索报告的内容就是国际初审报告的内容。

2。 推迟某些指定局国家阶段进入时间某些指定局不受关于进入国家阶段的条约第22条规定的30个月的期限约束，如申请人欲进入那些指定局的国家阶段并希望将进入这些国家的期限自优先权日起20个月推迟至30个月，可以通过提出国际初步审查程序实现。

目前，不受条约22条规定期限约束的指定国逐渐减少，目前仅有三个国家：卢森堡、坦桑尼亚、乌干达。

3。 欲与审查员争辩以推翻或修改国际检索报告的结果国际阶段申请人收到国际检索报告后，对于国际检索报告中提出的负面意见，申请人也可能认为审查员理解错误，希望进行争辩说服审查员，但是，国际检索报告是单方面做出的，在国际阶段申请人没有机会得到官方出具的推翻或修改国际检索报告的可能，申请人只有通过提出国际初步审查程序，才可以和审查员双向沟通并提供争辩理由，国际初步审查单位将根据申请人的争辩理由和沟通下发国际初步审查报告。

应申请人请求，国际初审单位可以给予一次或多次提出修改或者答辩的追加机会。

如果申请人理由充分，有可能获得一份对申请人有利的推翻国际检索报告负面意见的国际初步审查报告。

二、国际初步审查要求书提出的程序。 1。 谁能提出初审要求书国际初步审查要求书只能由申请人提出，而且该申请人是受PCT第Ⅱ章约束的缔约国的国民或居民；另外，有关该国际申请必须是向受PCT第Ⅱ章约束的国家或为这样的国家工作的受理局递交的。

如果有两个或两个以上的申请人，其中至少有一个申请人满足规定的条件。

2。 提交要求书的时间因为卢森堡、坦桑尼亚和乌干达这三个进入指定国国家阶段絶限为优先权日起20个月，必须在自优先权日起19个月期限内提出要求书。

除上述情况外，对其他PCT成员国来说，提出要求书的适用期限为：自国际检索报告和有国际检索单位制定的书面意见或按照条约17（2）（a）[3] 之通知传送之日起3个月，或自优先权日起22个月，以后到期者为准。

3。 提交 要求书的地点要求书应当向一个主管的国际初步审查单位（IPEA）提出。

如果有几个主管的国际初步审查单位，申请人应当向其选择的国际初步审查单位提交要求书。

国际检索单位认为因国际申请涉及的内容按规定不要求国际检索单位检索，而且该单位对该特定案件决定不作检索。

4。 提交要求书的语言首先要区分要求书的语言和与国际初步审查单位通信的语言。

要求书应使用国际申请的语言，或者如果国际申请在提出时使用的语言与公布时使用的语言不同，应使用国际申请公布时的语言。

但是，如果进行国际初步审查的国际初步审查单位接受的语言既不是提交国际申请的语言，也不是该国际申请公布时的语言，申请人必须与要求书一起提交一份译成既是该单位接受的语言又是一种国际公布语言的该国际申请的译本。

中国作为国际初审单位，要求书可以是中文和英文。

通信语言原则上与要求书的一致，不过对于不包含或不涉及对国际申请的修改的信件，国际初步审查单位可以允许使用其他语言。

申请人寄给国际局的任何信件必须选择英文或法文撰写。

但是，国际申请语言是英文的，信件必须使用英文撰写，国际申请语言是法文的，信件必须使用法文撰写。

5。 国际初审的费用国际初步审查必须缴纳两种费用：为IPEA利益的初步审查费；为国际局利益的手续费；（该部分对某些国家申请人是自然人的减收90% [4]）例如选择中国局作为国际初审单位，需缴纳1500元人民币的国际初审费和200瑞士法郎的手续费。

这两种费用必须在递交要求书之日起一个月内或优先权日起22个月，以后到期为准，向国际初审单位缴纳。

必须用国际初审单位接受的货币，应缴纳递交日适用的数额。

三、国际初步审查程序。 1。国际初步审查的启动根据细则第69.1条，除修改文件不全等细则该条另有规定外，国际初步审查单位在得到下列全部文件后应启动国际初步审查：国际初步审查要求书；应当缴纳的全部费用（手续费、初步审查费、有细则58.2。2所收取的滞纳金的包括滞纳金）；国际检索报告及书面意见。 2。国际初步审查的期限即制定国际初步审查报告的期限，见本文第四部分。

3。国际初步审查的基础国际初步审查的基础在申请人提出要求书时可以从下列几种情况中选择：

原始提交的国际申请为基础；申请人可依据条约第34条提出修改，以修改文本为国际初审基础，修改可以在提交要求书时提供，也可在国际初步审查报告制定之前提交；申请人之前依据条约第19条提出的任何修改在国际初步审查中都应予以考虑，除非该修改已被根据条约第34条提出的修改所代替或被认为撤销；对于没有作出过任何国际检索报告的发明的权利要求，不需进行国际初步审查。

4。书面意见国际检索单位的书面意见视为首次书面意见PCT/IPEA/408表，答复期限一般是两个月，申请人可以要求和审查员会晤。

5。缺乏发明单一性的处理根据细则68条，国际初步审查单位认为国际申请不符合发明单一性要求时：决定不通知申请人限制权利要求或缴纳附加费的，除不需进行国际初审的例外情况，国际初步审查单位应就整个国际申请继续国际初步审查，但应在任何书面意见和国际初步审查报告中指出，该单位认为该申请不符合发明单一性要求，并说明理由；决定通知申请人根据其自己选择限制权利要求或缴纳附加费。

通知内容包括：至少应举出其认为符合要求的限制权利要求的一种可能方式；写明它认为国际申请不符合发明单一性的理由；通知申请人自通知之日起一个月内履行该通知的要求；如果申请人选择了缴纳附加费，应指明要求缴纳的数额，以及在适用的情况下要求申请人自通知之日起一个月内缴纳异议费，并指明应缴纳的数额。

申请人是自然人，并且是人均国民收入低于3000美元的国家的国民和居民；或者是下列国家的国民和居民：安提瓜和巴布达、巴林、巴巴多斯、阿拉伯利比亚民众国、阿曼、塞舌尔、新加坡、特立尼达和多巴哥以及阿联酋；或者联合国归类为最不发达国家中的国民和居民申请人（无论是自然人还是法人），其中每一个申请人都应当符合上述标准时，有权按照费用表减免手续费的90%。

四、国际初步审查报告。 1。完成期限制定国际初步审查报告的期限应为以下最后到期期限届满之时：自优先权日起28个月；或启动国际初步审查之日起6个月；或自国际初步审查单位收到依据细则55.2递交的译文之日起6个月。

2。报告内容PCT/IPEA/416表和PCT/IPEA/409表（专利性国际初步报告），报告包括下列各项标明的内容（以下内容前有选择框，未选择标明某份报告中没有该内容）报告的基础；优先权；不作出关于新颖性、创造性和工业实用性的意见；缺乏发明的单一性；关于新颖性、创造性、实用性的推断，支持这种声明的引证和解释；某些引用的文件；国际申请中的某些缺陷；对国际申请的某些意见（权利要求书、说明书和附图是否清楚，或者权利要求是否得到说明书的充分支持）； 3。报告的附件被审查员考虑的修改文件应作为报告的附件。

4。报告的传送、翻译和利用国际初步审查单位应在同一日将国际初步审查报告和附件的副本送交国际局一份，并送申请人一份。

国际局向各选定局送达，但不应早于自优先权日起算的30个月届满之日。

任何选定国均可要求国际局将使用该国国家局的官方语言或官方语言之一以外的任何一种语言制定的国际初步审查报告译成英文。

国际局将译文送交有关选定局时，应同时将该译文的副本送交申请人。

5。报告的保密性根据PCT条约第38条规定，国际初步审查报告一经作出，除经申请人请求或授权，国际局或国际初步审查单位均不得准许除选定局外的任何人或单位，在任何时候接触国际初步审查的档案。

与国际检索报告不同，国际初步审查报告的内容不会经过国际公布。

因此，国际初审报告的内容具有严格的保密性，第三方无法得知相关国际申请是否经过国际初审程序，申请人可根据需要修改申请文件并得到对修改具有保密性的国际初审报告。

参照国际初审报告，申请人后续进入国家阶段对是否修改和如何修改更具有主动性。

PD-1抗体药物国内外专利布局讲解

一、单克隆抗体靶点 ～ PD-1受体 抗体作为介导体液免疫的重要效应分子，是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白。

由于其在疾病的诊断、免疫防治及基础研究中的重要作用，人工制备抗体技术已被人们广泛关注。

1975年，Kohler和Milstein建立了单克隆抗体（Monoclonal Antibody，m Ab）制备技术，使得大规模制备高特异性、均质性抗体成为可能。

此技术是将产生特异性抗体的小鼠B细胞与骨髓瘤细胞融合，形成杂交瘤细胞，它既有骨髓瘤细胞大量扩增和永生的特性，又具备免疫B细胞合成和分泌特异性抗体的能力。

由于来源于一个 B细胞，故经筛选克隆得到的杂交瘤细胞仅产生抗单一抗原表位的特异性抗体，称为单克隆抗体（以下简称单抗）。

1986年，世界上首个单抗药物--用于治疗器官移植出现的排斥反应的抗cd3单抗OKT3获得美国FDA的上市批准，由此拉开了单抗药物发展的序幕。

近年来，单抗药物在肿瘤、自身免疫病、心血管疾病等领域呈现出迅猛发展的态势，取得了巨大的成功，在高投入、高产出、高回报率的理念指引下，国内外各大制药公司均加大了投入力度。

由于抗体药物具有特异性强、疗效显著及毒性低等特点，在临床中已被广泛应用。

根据汤森路透最新数据，全球目前已获批及进入Ⅲ期临床研究的抗体类药物共有243个，其中121个品种已经获得美国FDA批准，占创新生物抗体药物的74.23%。

如今，单抗已成为现代生物制药的重要组成部分，更是制药企业争相布局的“金矿产业”。

预计2022年全球抗体类药物市场规模已超过1000亿美元。

PD-1（细胞程序性死亡受体-1）受体是主要表达在活化T细胞上的免疫抑制性受体，与表达在肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合，通过降低T细胞的免疫应答，使肿瘤免疫逃逸。

随着对PD-1/PD-L通路的深入研究，其在树突状细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等中的作用逐渐被揭示，应用抗体阻断PD-1/PD-L信号通路对肿瘤及慢性病毒感染等疾病进行生物治疗已成为近年研究的热点。

以靶向PD-1及其配体PD-L1的单抗药物为代表的肿瘤免疫疗法被视为未来最有前途的肿瘤治疗方法之一，曾被美国《Science》杂志评为2013年全球十大科学突破性技术的榜首。

肿瘤免疫疗法可以有效地克服现有的肿瘤靶向治疗药物（包括靶向类单抗）的耐药性问题。

同时，其未来最大的潜力来自于与其他肿瘤疗法的联合使用，包括与化疗、放疗、靶向治疗药物、治疗性疫苗的联合使用。

二、PD-1单抗药物市场之争 PD-1受体由日本京都大学本庶佑（Honjo Tasuku）教授于1992年发现。

2005年，日本小野制药和美国Medarex制药共同合作开发Nivolumab（商品名Opdivoreg；），并于2006年提交PCT申请，公开号为WO2006121168A1，之后陆续在日本、美国、中国以及欧洲等药品主流市场获得授权。

2009年，百时美施贵宝斥资24亿美元收购Medarex制药，将Nivolumab项目收入囊中，其临床试验、知识产权与后续开发权利由百时美施贵宝所主导。

2014年7月4日，Nivolumab获得PMDA（日本医药品医疗器械综合机构）的上市批准，同年12月22日获得FDA（美国食品药品监督管理局）的上市批准，2022年6月19日获得EMA（欧洲药品管理局）的上市批准，并由小野制药在日本销售，百时美施贵宝在美国和欧洲销售。

该药批准的适应症为转移性黑色素瘤，非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。

此外，百时美施贵宝的竞争对手～默沙东于2009年收购先灵葆雅，获得MK-3475（即Pembrolizumab，商品名Keytruda®；，一种新型的人源化Ig G4-&kappa；型单克隆抗体，通过作用于PD-1，阻断PD-1/PD-L1通路，进而有助于人体免疫系统攻击肿瘤细胞）的后续开发权。

该药于2014年9月4日获得FDA的上市批准，又于2022年7月17日获得EMA的上市批准，用于治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤。

然而，正当默沙东还沉浸在Keytruda®；获得FDA批准的喜悦中时，百时美施贵宝一纸诉状将其告上美国联邦法庭：百时美施贵宝及其日本合作伙伴小野制药称，PD-1抑制剂的美国专利由小野制药获得，并已许可给美国百时美施贵宝公司，授权范围涵盖该药物在肿瘤领域的应用，默沙东侵犯了双方在日本上市的PD-1抑制剂Opdivo®；的专利。

据此，百时美施贵宝在起诉书中要求法院判决该产品侵权。

对此，默沙东承认小野制药确实享有该产品的方法专利，但同时表示，该专利是无效的。

经过几番厮杀，2022年1月，百时美施贵宝在专利纠纷中获胜，与默沙东达成和解协议，后者支付前者6.25亿美元及6.5%销售提成。

百时美施贵宝赢下PD-1专利战，坐享Keytrudareg；数十亿美元销售分成。

百时美施贵宝与默沙东在国际市场上战得难解难分，然后在中国市场，却是一片“和平”的景象。

截至2022年4月21日，国内注册申报的PD-1单抗药物的制药公司共有9家。

由于PD-1单抗药物是一类适应症很广的肿瘤免疫治疗药物，所以每家制药公司优先选择开发的适应症不尽相同（具体情况如表1所示，数据来源于“医药魔方数据”）。

究其原因，不妨来研究一下百时美施贵宝的日本合作伙伴小野制药在美国、欧洲和中国获得授权的同族专利的保护范围。

美国授权专利 ～ US8728474B2的权利要求1如下所示：

1。 一种用于治疗肿瘤患者的方法，包括给予患者药物有效量的抗-PD-1单克隆抗体。

欧洲授权专利 ～ EP1537878B1的权利要求1如下所示：

1。 抑制PD-1的免疫抑制信号的抗-PD-1抗体在制备用于癌症治疗的药物中的应用。

中国授权专利 ～ CN101213297B的权利要求1如下所示：

1。 人单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列如SEQ ID NO： 18所列的重链可变区CDR1；氨基酸序列如SEQ ID NO： 25所列的重链可变区CDR2；氨基酸序列如SEQ ID NO： 32所列的重链可变区CDR3；氨基酸序列如SEQ ID NO： 39所列的轻链可变区CDR1；氨基酸序列如SEQ ID NO： 46所列的轻链可变区CDR2；和氨基酸序列如SEQ ID NO： 53所列的轻链可变区CDR3，其中所述抗体或其抗原结合部分与人PD-1特异性结合。

比较上述权利要求的保护范围，不难发现小野制药欧洲授权专利的保护范围相比于中国授权专利的保护范围宽了不少，几乎是任何人未经允许将任何PD-1抗体用于任何癌症的治疗都将落入EP1537878B1的保护范围内并构成侵权，然而这样的权利要求在中国是无法获得授权的。

三、单抗药物中国专利审查中的“支持”问题 中国授权专利 ～ CN101213297B在发明专利申请公布时的权利要求1如下所示：

1。 分离的人单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体与PD-1结合且其中所述抗体展现出至少一种下列性质：

a）以1×10-7 M或更小的KD与人PD-1结合；b）不显著与CD28、CTLA-4或ICOS结合；c）在混合淋巴细胞反应（MLR）测定法中增加T细胞增殖；d）在MLR测定法中增加干扰素&gamma；的产量；或e）在MLR测定法中增加白介素-2（IL-2）的分泌。

由于该专利申请的年代较早，因此未能检索到该专利申请的具体审查档案，从而无法详细得知中国授权专利 ～ CN101213297B的权利要求1的具体修改和争辩过程。

为了更清楚地了解单抗药物专利的中国审查过程，笔者另举一个中国专利申请 ～ CN102812047A的实例进行说明。

CN102812047A在发明专利申请公布时的权利要求1如下所示：

1。 分离的抗体或其抗原结合片段， 其与C4.4a的结构域S1特异性结合。

中国审查员在第一次审查意见通知书中指出：对比文件1（HANSEN L V ET AL， “Production， characterization and use of mono- and polyclonal antibodies against C4.4A， a homologue of the urokinase receptor”， 10TH INTERNATIONAL WORKSHOP ON MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY OF PLASMINOGEN ACTIVATION， 2005， 137）公开了与C4.4的结构域1（即本申请结构域S1）特异性结合的抗体。

可见，权利要求1请求保护的技术方案已被对比文件1公开，且二者属于相同的技术领域，能够解决相同的技术问题，并达到相同的技术效果。

因此权利要求1相对于对比文件1缺乏新颖性。

申请人在第一次审查意见答复过程中，将具备新颖性的权利要求2-4加入权利要求1中从而克服新颖性问题，修改后的权利要求1如下所示：

1。 分离的抗体或其抗原结合片段，其与C4.4a的结构域S1特异性结合，其中所述抗体或抗原结合片段与啮齿动物C4.4a交叉反应，其中所述抗体或其抗原结合片段在与表达C4.4a的细胞结合后被内化，其中所述抗体或抗原结合片段与抗体M31-B01或M20-D02 S-A竞争结合C4.4a，a）其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO： 297 (CDR H1)、SEQ ID NO： 298 (CDR H2)、SEQ ID NO： 299 (CDR H3)一致的重链CDR序列及与SEQ ID NO： 300 (CDR L1)、SEQ ID NO： 22 (CDR L2)、SEQ ID NO： 301 (CDR L3)一致的轻链CDR序列，或者b）其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO： 302 (CDR H1)、SEQ ID NO： 303 (CDR H2)、SEQ ID NO： 304 (CDR H3)一致的重链CDR序列及与SEQ ID NO： 305 (CDR L1)、SEQ ID NO： 306 (CDR L2)、SEQ ID NO： 307 (CDR L3)一致的轻链CDR序列。

中国审查员未接受上述修改，并在第二次审查意见通知书中指出：权利要求1采用了各CDR区的共有序列对所述抗体进行了限定。

权利要求1限定的共有序列包括了多种序列的组合，其得到的含有六个CDR区的抗体的种类更是多样。

然而包括六个CDR区的抗体的其 个或多个CDR结构的改变都会导致抗体功能发生改变。

本领域技术人员无法预期，除了说明书中所公开的抗体M31-B01（包含如SEQ ID NO： 5所示HCDR1，如SEQ ID NO： 9所示HCDR2，如SEQ ID NO： 13所示HCDR3，如SEQ ID NO： 17所示LCDR1、如SEQ ID NO： 21所示LCDR2，以及如SEQ ID NO： 25所示LCDR3）外，还有哪些抗体也能解决本发明的技术问题，并达到相同的技术效果。

因此，权利要求1请求保护的技术方案得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定。

申请人在第二次审查意见答复过程中，修改了权利要求1，删除了CDR共有序列（SEQ ID NO：s 297-307），并将权利要求3的特征加入权利要求1中以克服支持问题，修改后的权利要求1如下所示：

1。 分离的抗体或其抗原结合片段，其与C4.4a的结构域S1特异性结合，其中所述抗体或抗原结合片段与啮齿动物C4.4a交叉反应，其中所述抗体或其抗原结合片段在与表达C4.4a的细胞结合后被内化，其中所述抗体或抗原结合片段与抗体M31-B01或M20-D02 S-A竞争结合C4.4a，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO： 75-77所示可变重链CDR序列和SEQ ID NO： 78-80所示可变轻链CDR序列，或者SEQ ID NO： 5、9和13所示可变重链CDR序列和SEQ ID NO： 17、21和25所示可变轻链CDR序列，或者。。。。。。SEQ ID NO： 45-47所示可变重链CDR序列和SEQ ID NO： 48-50所示可变轻链CDR序列，或者。。。。。。SEQ ID NO： 135-137所示可变重链CDR序列和SEQ ID NO： 138-140所示可变轻链CDR序列。

中国审查员仍未接受上述修改，其在第三次审查意见通知书中除了指出“抗体的六个CDR区排列顺序应一一对应”之外，继续提出了与第二次审查意见通知书相同内容的权利要求1缺乏支持的审查意见。

申请人在第三次审查意见答复过程中，并没有选择审查员在审查意见中所指出的抗体M31-B01，而是选择将权利要求1修改为其想要保护的特定抗体B01-3，修改后的权利要求1如下所示：

1。 分离的抗体或其抗原结合片段，其与人C4.4a特异性结合，其中所述抗体或其抗原结合片段包含下列CDR序列：SEQ ID NO： 45所示的CDR H1，SEQ ID NO： 46所示的CDR H2，SEQ ID NO： 47所示的CDR H3，SEQ ID NO： 48所示的CDR L1，SEQ ID NO： 49所示的CDR L2，和SEQ ID NO： 50所示的CDR L3。

该专利申请的说明书第[0043]段和第[0403]段记载：图6提供了本发明抗体（B01-3）体外抑制肿瘤细胞增殖的数据。

在实施例15描述的条件下，与未结合的hIgG1同种型对照抗体相比，抗体B01-3使细胞增殖明显降低。

这就表明本发明的抗体有效抑制表达C4.4a的细胞的细胞增殖。

最终，审查员接受了申请人的修改，上述权利要求1最终获得了授权。

通过比较CN102812047A的最终授权的权利要求和CN101213297B的授权权利要求，不难发现，在中国的专利审查实践中，对于抗体产品的权利要求，通常要求用说明书中已经验证的特定抗体的重链和轻链可变区中的互补决定区序列来限定抗体。

从CN102812047A的审查过程来看，这种对抗体权利要求的序列限定，通常是为了满足权利要求得到说明书支持的要求。

尽管基于已有的限定特征已能够将请求保护的抗体区别于现有技术，中国审查员通常仍然会要求申请人将抗体限制为说明书中给出的特定的6个CDR序列。

从上面的实例可以看出，与美国和欧洲相对较为宽松的抗体专利授权标准（往往可以使用功能性限定）相比，中国对于抗体专利授权标准的要求相对较为严苛，即通常要求用抗体的重链和轻链的可变区中的三个高变区（即，互补性决定区，complementarity determining region，CDR）序列进行限定，属于序列限定型的权利要求。

上述审查标准的确立也导致了只要中国企业研发的新PD-1抗体的CDR序列没有落入上述权利要求的范围，就基本上不存在侵权的问题。

这也许就是PD-1抗体的市场争夺战在国际上激战正酣，而在中国市场上却风平浪静的重要原因。

四、PD-1抗体药物国内外专利布局比较分析 不仅美国和欧洲的抗体专利授权标准与中国不同，而且美国和欧洲的制药公司的抗体药物专利布局也与中国不尽相同。

仍以PD-1抗体药物为例，原研公司小野制药、Medarex和百时美施贵宝在布局氨基酸序列的核心专利时，均是通过PCT途径在全球主要市场同步进行申请，并尽量推迟专利公开的时间，以争取在产品上市前1~2年才让公众知晓其专利技术信息，以尽量减小被侵权的风险，同时还充分运用各国对药品专利的延长制度，最大限度延长专利保护时间，例如公开号为WO2006121168A1的氨基酸序列专利在美国获得授权后还获得了413天的延长期；在日本获得授权后还获得了接近5年的延长期，并通过对检测方法（例如WO2010001617A1，一种评价PD-1抗体治疗癌症效果的方法）、联合用药（例如WO2022134605A1，使用PD-1抗体和另一种抗癌剂治疗肾癌的方法；WO2022029073A2，PD-1抗体和CD137抗体联合治疗癌症的方法）、医药用途（例如WO2022100561A2，一种PD-1抗体治疗神经胶质瘤的方法）等外围专利的申请进行专利布局，编制庞大而且牢靠的专利保护网，提高技术门槛，为产品争取最大的保护强度。

除了原研公司之外，Incyte Corporation、葛兰素史克、Advaxis、辉瑞等公司主要通过申请联合用药专利进行布局（例如Incyte Corporation 的WO2022119944A1，一种治疗肿瘤的方法，包含PD-1拮抗剂和IDO1小分子药物；葛兰素史克的WO2022088847A1，一种用于治疗肿瘤的方法，包含PD-1拮抗剂和VFGFR抑制剂；Advaxis的WO2022011357A1，成细胞的灭活菌株治疗前列腺癌的方法；辉瑞的WO2022032927A1，一种治疗肿瘤的方法，包含PD-1拮抗剂和ALK 抑制剂（crizotinib）），其将PD-1抗体药物与本公司的核心产品通过复方制剂的方式进行二次研发，一定程度上绕开了原研公司的专利布局。

但是这种改进型专利仍然存在一定的侵权风险，如果原研公司提出专利侵权诉讼，法院支持哪一方往往很难一概而论，其中的关键在于改进专利的那一方是否能够拿出足够的证据证明改进型专利在实施效果方面的显著优势，这样才能证明改进型专利优于原专利而没有侵犯原专利的权利。


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关键词： 发明专利申请