专利申请各个阶段及周期，新药研发到上市流程

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新药研发到上市流程

新药研发到上市流程开发一种新药从最初的想法到最终产品的推出是一个复杂的过程，可能需要12-15年，成本超过10亿美元。

药物从研发到上市的整个流程，并阐述人工智能对制药领域的指导意义。

1.1 药物靶点（Target）的选择与确认 药物在临床上失败的主要原因有两个：第一是它们不起作用，第二是它们不安全。

因此，开发新药最重要的步骤之一就是靶点的选择和确认。

靶点是一个宽泛的术语，它可以适用于一系列生物体，比如蛋白质、基因和RNA。

一个好的靶点需要是有效的、安全的、临床可行且有商业价值的，最重要的是，要具有“可药性（druggable）”。

所有的药物分子都是通过与靶点结合来引起生物反应的，某些靶点可能更容易结合小分子药物，例如G蛋白偶联受体(GPCRs)，而抗体靶点则擅长阻断蛋白质-蛋白质的相互作用。

寻找并确认靶点的方法如图2所示[1]。

目前主要应用的有两种：一是利用基因重组技术建立转基因动物模型，或进行基因敲除来验证；二是利用反义寡核苷酸技术（Antisense oligonucleotides， ASOs），通过抑制翻译特定蛋白质的信使 RNA来验证。

 靶点选择与确认的方法1.2苗头化合物（Hit）的筛选 一旦选定了药物作用的靶点，药物化学家首先要找到对该靶点有作用的化合物。

苗头化合物是指对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。

发现苗头物有多种途径，可以从天然产物和化合物库中筛选，也可以进行基于受体或配体结构和机制的分子设计。

根据JMC的研究[2]，最常见的寻找苗头化合物的策略是在先前已知化合物中寻找（43%），其次是随机高通量筛选（29%），其余的方法包括集中筛选、基于结构的药物设计（SBDD）、基于片段的先导化合物生成（FBLG）和DNA编码库筛选（DEL）等。

此外，虚拟筛选，即使用基于计算机的方法在生物结构的基础上发现新配体的过程，也正在制药行业得到越来越广泛的应用。

1.3 先导化合物（Lead）的发现 一旦通过筛选或其他方式获得了大量的苗头化合物，药物发现团队的第一个任务就是确定哪些化合物是最好的研究对象。

一般从多个苗头化合物中， 决策出活性最好的一个（或几个）作为先导化合物用于继续深入研究。

先导化合物是已经通过多次实验验证、的确具有一定生理药理活性、可用作进一步深入研究的化合物。

是后面大量工作的一个起点。

这个决策的过程也被称作“Hit to Lead”。

这一阶段要对化合物进行更详细的ADME特性分析、细胞毒性测试等，表1显示了要考虑的分析类型[1]。

还必须考虑该化合物大规模合成的可行性，以及其GMP制造工艺。

 Hit to Lead中要考虑的分析类型1.4 候选药物（Candidate）的选定 在该阶段，也称为先导优化（Lead Optimization），生物学家和药物化学家一起努力使先导化合物更安全更有效。

一般来说，这一过程通常是反复的，先导化合物需要在遗传毒性模型（如Ames试验）和动物行为学模型（如Irwin试验）中进行检测，得到的活性数据可以结合化合物结构得到初步的构效关系（SAR）分析，分析结果可以继续指导后续的化合物结构优化。

候选药物（Candidate）就是上面先导优化后找到的“已经很像药的”分子，性质已基本达到期待药物效果。

比如如果一种药物是口服的，它应该有足够的溶解度和渗透性，以及可以忽略不计的P-糖蛋白的腔内转运以进行吸收；其次，一旦被吸收，它应该具有与预期用途一致的药代动力学。

最后，候选化合物应该有一定的安全性，使风险不会超过预期收益。

 候选药物的选定[3]Hit-Lead-Candidate过程通常需要很长时间，很少有捷径，需要来自不同学科和背景的科学家大量投入。

通常对于每个项目，最初可能会筛选20万到超过100万种化合物，在随后的Hit to Lead过程中，会筛选出100种先导化合物，最后优化到1-2个候选化合物。

图3 药物发现过程[4]2.1 临床前研究 一旦确定了候选药物，制药公司就会进行临床前安全性、药代动力学、药效学和药剂学等相关研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估，以支持临床试验的启动。

不同国家和地区启动临床试验所需的具体临床前研究存在一些差异，目前国内主要包括以下几个方面[5]：

化学制造和控制（Chemical Manufacture and Control， CMC）新药开发工作的第一步是原料药合成工艺研发（Process R & D），这是一个不断改进、完善的过程。

第一批提供的原料药主要用于毒理研究，要求是越快越好，成本不是主要考虑因素。

因此，只要药化路线能够实现毒理批合成，工艺研发部门就会采用。

但随着项目的推进，工艺部门会根据需要设计全新合成路线，开发合理生产工艺来满足从I—III期临床用药与商业化的需求；同理，制剂部门首先也会以最简单的形式给药，完成毒理研究，然后不断完成处方工艺研究，开发出商业化的制剂工艺。

药代动力学/药效动力学（Pharmacokinetics/ Pharmacodynamic， PK/PD）了解药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME），这些数据可以指导临床研究以何种形式给药（口服、吸入、针剂），给药频率与剂量。

安全性药理（Safety Pharmacology）证明该化合物针对特定目标疾病具有生物活性，同时评估药物对疗效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是对心血管、呼吸、中枢神经系统的影响。


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