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肠道细菌向大脑发出信号抑制暴饮暴食 这一发现如何申请专利？

专利代理 发布时间：2025-07-25 22:01:06 浏览: 次


最近发表在《自然》期刊上的一项研究发现，微生物模式的肠道-大脑感官模式调控了进食行为。
 
所有生物体通过其感官来感知世界。越来越多的证据已经确定了肠道感知的神经基础，肠道不断地评估肠腔的刺激。小肠中的上皮神经突细胞检测营养物质，并通过迷走神经传递信息，以影响实时的食欲选择。
 
证据表明肠道微生物可以通过免疫信号、迷走神经通路和神经调节物质调节摄食行为。然而，一个直接的神经回路感知微生物信号来调节摄食的机制尚不清楚。迷走神经元与用肽YY (PYY) 标记的神经突触细胞形成神经上皮回路。这些PYY-神经突触细胞特异性地表达TLR5，而产生血清素的肠内分泌细胞则不表达。
 
神经突细胞和其他结肠细胞不断暴露于可以被微生物分子模式识别的微生物中，包括鞭毛素。鞭毛素是鞭毛的结构成分，在细菌门中保持保守，并激活Toll样受体5 (TLR5)，一种模式识别受体（PRR）。值得注意的是，喂食后生理上粪便中的鞭毛素水平会增加。
 
研究人员确定了一种微生物模式的肠-脑感觉模态，称为“神经生物学感知”，它调节摄食行为。首先，使用在PYY和胆囊收缩素（CCK）启动子下表达绿色荧光蛋白（GFP）的报告小鼠对肠上皮细胞转录组进行测序。结肠和远端回肠富含PYY标记细胞，而CCK则在近端肠细胞中占主导地位。
 
研究团队发现编码微生物副产品受体的基因显著富集，包括G蛋白偶联受体119 (Gpr119)、G蛋白偶联胆汁酸受体1 (Gpbar1)、游离脂肪酸受体1 (Ffar1)和Ffar2。然而，只有PYY-GFP细胞显著富集了PRRs，其中Tlr5最为显著。
 
原位杂交用于验证PYY标记细胞中Tlr5的表达。在回肠中，共定位从24%增加到结肠远端的57%，在结肠远端PYY标记细胞的密度最高。接下来，敲除了小鼠PYY标记细胞中的Tlr5。在PYY标记细胞中敲除Tlr5导致小鼠食量增加（无论性别，食物摄入量增加，雌性进食时间更长）并比对照组增重更多，这独立于经典的免疫信号（MyD88）、代谢功能障碍或炎症。
 
研究人员发现，喂食小鼠的粪便中鞭毛蛋白（TLR5配体）的相对水平高于禁食小鼠，而且在敲除TLr5的小鼠中，这一反应未受影响。这表明结肠鞭毛蛋白水平与PYY标记细胞的TLr5表达无关，并且喂食与结肠鞭毛蛋白水平较高相关。此外，研究小组发现，PYY标记细胞利用TLR5来感知鞭毛蛋白，而不是其他TLR配体，例如Poly(I:C)，并通过释放PYY传递这一信号。迷走神经元本身缺乏TLR5，并且对鞭毛蛋白没有直接反应。
 
PYY标记的细胞被发现显著富集于与突触形成、信号传导和神经传递相关的基因。此外，五分之一的PYY标记细胞与结肠和回肠中的外周神经元接触。因此，研究人员使用腔内光遗传学和颈部迷走神经的整个神经电生理记录，结合 Intralipid 作为阳性对照，来确认这些细胞是否与迷走神经连接。
 
这表明标记的PYY细胞直接激活迷走神经，建立了结肠与后脑之间的直接信号回路。进一步的实验表明，标记的PYY神经突触细胞通过TLR5感受腔内鞭毛蛋白，并将这种微生物信号传递给迷走神经。接下来，该团队研究了神经突触细胞在鞭毛刺激下迷走神经活动是否是必要的。
 
阻断神经肽Y受体2型（Y2R）或结肠迷走神经上的PYY受体，会消除对鞭毛蛋白的颈部活动。对迷走神经节的钙成像显示，60.6%的神经元仅对鞭毛蛋白作出反应，而27.7%的神经元对鞭毛蛋白和营养物质都作出反应，这表明存在一个独特的神经上皮回路用于鞭毛蛋白感知，同时还有可能的营养物质整合途径。这一发现促使人们研究鞭毛蛋白如何实时影响喂食行为。
 
将小鼠禁食过夜以引起饥饿，并通过灌肠给予小鼠鞭毛素或磷酸盐缓冲盐水（PBS）。灌肠鞭毛素在同窝对照小鼠中在20分钟内显著减少了食量，而对敲除PYY标记细胞中TLR5的小鼠则没有影响。
 
药理抑制Y2R或TLR5防止了鞭毛蛋白引起的食欲下降，这表明鞭毛蛋白可以可逆且迅速地抑制食物摄入。最后，鞭毛蛋白灌肠也减少了无菌小鼠的食物摄入，这表明鞭毛蛋白感知足以抑制食物摄入，无论微生物信号如何。
 
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