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专利代理发布时间：2025-06-25 12:04:39 浏览: 次

由Weill Cornell Medicine的研究人员领导的一项临床前研究发现，一种罕见的基因突变通过抑制大脑内驻留免疫细胞的炎症信号来延缓阿尔茨海默病。

这一发现增加了越来越多的证据，表明脑部炎症是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的主要驱动因素——并且可能是这些疾病的关键治疗靶点。

在发表于《Immunity》的研究中，研究人员检查了APOE3-R136S突变（被称为“克赖斯特彻奇突变”）的影响，这种突变最近被发现可以延迟遗传性早发型阿尔茨海默病的发病。

魏尔康奈尔医学院的科学家们展示了这种突变抑制了cGAS-STING通路，这是阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中异常激活的先天免疫信号级联反应。

研究人员发现，用一种药物样抑制剂药理学地阻断cGAS-STING通路在临床前模型中复制了该突变的关键保护效应。

它表明，抑制这一 cGAS-STING 通路可以让大脑在面对大量的tau积累时，更 resistant 于阿尔茨海默病的过程。

长期以来，科学界一直无法理解其成因并开发有效的治疗方法。越来越多的证据表明，tau（微管相关蛋白）而不是淀粉样蛋白是神经退行性和认知衰退的关键驱动因素。

决定个体对tau毒性易感性或抵抗力的因素仍然知之甚少。克赖斯特彻奇突变在尽管有广泛的淀粉样蛋白积累的情况下，能够保护 Againsttau病理和认知恶化，提供了重要的线索。

这种罕见的突变出现在编码胆固醇运输蛋白（载脂蛋白E）的APOE基因中，最初是由新西兰克赖斯特彻奇的一个实验室发现的。2019年，研究哥伦比亚一个患有遗传性早发型阿尔茨海默病（通常在50岁前发病）的家庭的科学家报告称，该家庭中的一名成员，拥有两个克赖斯特彻奇突变的副本，在70多岁时认知健康。

尽管大脑中有高水平的淀粉样蛋白，她表现出低水平的tau。随后的研究（主要在小鼠模型中）确认了克赖斯特彻奇突变的有益效果，但研究人员仍然不确定它是如何发挥保护作用的。

在新的研究中，Gan博士的团队将克赖斯特彻奇突变工程化到患有tau积累的小鼠的APOE基因中，并发现它保护了动物免受阿尔茨海默病标志性特征的影响，包括tau积累、突触损伤和大脑功能障碍。

这些保护作用归因于对cGAS-STING通路的抑制，该通路在正常情况下会响应病毒威胁而激活，但在阿尔茨海默病中会慢性激活。

这种突变在脑功能水平上改善了疾病，克赖斯特彻奇突变的保护机制主要归因于驯服小胶质细胞，即大脑中的驻留免疫细胞。长期以来，这些细胞及其在阿尔茨海默病中的炎症状态被认为可能是疾病进程的潜在驱动因素。

当研究人员使用cGAS-STING信号的小分子抑制剂处理患有tau病理的的老鼠时，他们观察到了与保护性突变相似的突触保护效果和脑细胞中的分子变化。

随着越来越多的证据表明cGAS-STING信号传导促进疾病进展，该团队现在正在探索其在其他神经退行性疾病中的作用，并在这些疾病的不同动物模型上测试抑制剂。

针对它所调节的相同途径——cGAS-STING——可能为阿尔茨海默病，以及其他神经退行性疾病提供一种新的治疗策略。

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