锂化合物在小鼠实验中逆转了阿尔茨海默症状 这一发现如何申请专利？
是什么最早点燃了偷走记忆的阿尔茨海默病的进程？为什么有些人在大脑中出现类似阿尔茨海默病的变化却从未发展成痴呆症？
哈佛医学院研究人员可能找到了一个答案。
研究发表在《自然》杂志上，首次显示锂在大脑中自然存在，保护大脑免受神经退行性变的侵害，并维持所有主要大脑细胞类型的正常功能。这些发现是经过10年研究得出的，基于在小鼠身上进行的一系列实验以及对不同认知健康阶段的人类大脑组织和血液样本的分析。
人类大脑中的锂流失是导致阿尔茨海默病的最早期变化之一，而在老鼠身上，类似的锂流失加速了大脑病理变化和记忆衰退。研究团队进一步发现，大脑中锂水平降低是由于与淀粉样斑块结合和摄取能力受损所致。在最后一次实验中，研究团队发现了一种避免被淀粉样斑块捕获的新型锂化合物，这种化合物在老鼠身上恢复了记忆。
锂缺乏可能是阿尔茨海默病的病因这一想法是新颖的，并且表明了不同的治疗途径，布鲁斯·扬克纳（Bruce Yankner）是哈佛医学院布劳达特尼克研究所的遗传学和神经病学教授，他在1990年代首次证明了淀粉样β是毒性的。
研究人员有一天可以使用锂来治疗这种疾病，而不是只关注于一个方面，例如淀粉样β蛋白或tau蛋白。
主要发现之一是当淀粉样β蛋白在人类和小鼠模型的早期痴呆阶段开始沉积时，它会与锂结合，从而降低锂在大脑中的功能。锂水平降低会影响所有主要的脑细胞类型，并在小鼠中引起类似于阿尔茨海默病的变化，包括记忆丧失。
一类可以逃避淀粉样β蛋白捕获的锂化合物。用最有效的逃避淀粉样β蛋白的化合物——称为锂或otate处理小鼠，逆转了阿尔茨海默病的病理，防止了脑细胞损伤，并恢复了记忆。
尽管这些发现需要通过临床试验在人类中得到证实，但它们表明测量锂水平可能有助于筛查早期阿尔茨海默病。此外，这些发现还表明测试能够逃避淀粉样蛋白的锂化合物在治疗或预防中的重要性。
其他锂化合物已经被用于治疗双相情感障碍和重度抑郁症，但它们的浓度往往很高，可能会有毒性，尤其是对老年人。Yankner 的团队发现，锂或otate 在千分之一的剂量下就有效果——足以模拟大脑中自然的锂水平。接受治疗的老鼠在其成年生活中表现出没有毒性的证据。
扬克纳在使用锂来研究神经保护蛋白REST时对锂产生了兴趣。然而，要确定锂是否存在于人类大脑中，以及其水平是否随着神经退行性病变的发展和进展而变化。
第一作者、Yankner 实验室的高级研究助理 Liviu Aron 领导的团队使用了一种先进的质谱分析技术，测量了认知健康者、轻度认知障碍（早期痴呆阶段）患者以及患有晚期阿尔茨海默病的人的脑部和血液中约30种不同金属的痕量水平。
锂是唯一在组间显著水平不同并且在记忆丧失的早期阶段发生变化的金属。在认知健康的供体中，其水平较高，但在轻度损伤或患有阿尔茨海默病的供体中大大减少。
这些结果统一了数十年来的患者观察，为该疾病提供了一种新的理论，并提出了早期诊断、预防和治疗的新策略。
遗传和环境因素会影响阿尔茨海默病的风险，但科学家们还没有弄清楚为什么一些有相同风险因素的人会患上这种疾病，而另一些人则不会。
研究者表示，锂可能是关键的缺失环节。
观察结果与之前的人口研究表明，环境中较高的锂水平，包括在饮用水中，与较低的痴呆症发病率有关。
但是新的研究更进一步，直接观察了没有接受锂治疗的人的大脑中的锂，确定了正常水平的范围，并证明了锂在大脑生理学中起着至关重要的作用。
锂实际上和其他我们从环境中获得的营养素，比如铁和维生素C，是一样的，扬克纳说。这是第一次有人证明，锂在自然存在的水平上具有生物学意义，而不需要作为药物给予。
然后Yankner和他的同事们在小鼠中证明，锂的缺乏不仅仅是与阿尔茨海默病相关联——它有助于推动该病的发展。
研究人员发现，给健康小鼠喂食限制锂的饮食会将其大脑中的锂水平降低到阿尔茨海默病患者相似的水平。这似乎加速了衰老过程，导致大脑炎症、神经元之间突触连接的丧失以及认知能力的下降。
在阿尔茨海默病的鼠模型中，锂的缺乏显著加速了淀粉样β斑块和类似神经纤维缠结结构的形成。锂的缺乏还激活了大脑中的炎症细胞——小胶质细胞，降低了它们降解淀粉样的能力；导致突触、轴突和神经保护的髓鞘的丧失；并加速了认知能力和记忆的丧失——这些都是阿尔茨海默病的典型特征。
老鼠实验进一步揭示，锂改变了已知会增加或降低阿尔茨海默病风险的基因的活性，包括最著名的APOE基因。
通过在水里给小鼠添加锂或otate，可以逆转与疾病相关的损伤并恢复记忆功能，即使在患有晚期疾病的较老小鼠中也是如此。值得注意的是，在早期生活中保持稳定的锂水平可以预防阿尔茨海默病的发生。
一些针对阿尔茨海默病的锂的有限临床试验显示出一定的疗效，但他们使用的锂化合物（如临床标准的碳酸锂）在正常使用剂量下可能对老年人有毒性。
新的研究解释了原因：淀粉样β蛋白在其他锂化合物发挥作用之前将其锁定。Yankner及其同事开发了一个筛选平台，该平台可以在化合物库中搜索可能绕过淀粉样β蛋白的化合物。其他研究人员现在可以使用该平台寻找其他能够绕过淀粉样β蛋白的锂化合物，这些化合物可能更加有效。
如果在进一步的研究中得到证实，研究人员表示，通过常规血液检查进行的锂筛选有一天可能会成为识别那些受益于治疗以预防或延缓阿尔茨海默病发病的个体的方法。
研究对阿尔茨海默病有抵抗力的人的锂水平，可能帮助科学家确定一个目标水平，他们可以帮助患者维持这个水平，以预防该疾病的发生，Yankner说道。
由于目前尚未证明锂在保护人类免受神经退行性变方面是安全和有效的，Yankner强调，人们不应自行服用锂化合物。但他谨慎地表示乐观，认为锂或otate或类似化合物将在不久的将来进入临床试验，并最终可能改变阿尔茨海默病治疗的格局。
希望锂能够做比抗淀粉样蛋白或抗tau蛋白疗法更根本的事情，不仅仅是减轻，而是逆转认知衰退，并改善患者的生活。
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